出道即巔峰。2024年有望獲得FDA監管審批上市的潛在重磅炸彈藥物中，竟然有三款來自于之前從未有產品上市的中小型制藥公司。第一款上市產品就帶著“重磅炸彈”的光環，正印證了那句“三年不開張，開張吃三年”的諧謔之語。

Madrigal Pharmaceuticals的Resmetirom

? 藥物：Resmetirom

? 適應癥：非酒精性脂肪性肝炎（NASH，現已更名為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎MASH，Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）

? 預計2028年銷售額：21億美元

非酒精性脂肪性肝炎（新名稱為代謝功能障礙相關脂肪型肝炎）是一種還沒有獲批療法的疾病，但患者群體龐大。包括Gilead和Intercept Pharmaceuticals，很多制藥公司在開發MASH藥物的道路上前仆后繼。

圖片來源：同寫意

過去五年來，數十家生物制藥公司進行了數十項試驗，使用不同的作用機制來嘗試減少 MASH 患者的肝臟脂肪，以降低肝臟疤痕和損傷的風險。然而，幾乎所有這些努力都半途而廢，最近倒下的是Intercept Pharmaceuticals的奧貝膽酸。

盡管分析師已經看到了 MASH 的巨大市場機會，但事實證明，解決這個問題比業界所估計得要困難得多。行百里者半九十，但令人略感驚訝的是，最先撞線的卻是Madrigal Pharmaceuticals這樣一家沒有上市產品的制藥公司。如果resmetirom能夠上市，那么Madrigal將成為一家first-launcher公司，而且他們的首款上市產品就很有可能成為重磅炸彈。

Resmetirom是一款THR-β （甲狀腺激素β受體）選擇性激動劑，于 2022 年 12 月獲得了積極的 3 期讀數。在該研究中，服用 80 mg劑量的患者和服用 100 mg劑量的患者分別有 26% 和 30% 實現了 MASH 活動評分降低 2 分及以上的主要終點，并且沒有出現任何纖維化惡化。Resmetirom的PDUFA日期為今年 3 月 14 日，它已經獲得了FDA優先審評的資質。

MASH的市場相當龐大，而且治療未獲滿足。預計從2022年到2032年的十年間，七個主要市場（7MM，美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本）的MASH確診病例數將增長 450 萬例，從2022 年的 2204 萬人增加到 2032 年的 2655 萬人。美國將成為最大市場，預測美國到2032年將有1045萬確診病例。MASH在日本和英國增長最快，預計2032年這兩個國家的確診病例將在2022至2032的十年間分別增長32%和71%。美國的同期增長率將為12%。Evaluate 預計，到 2028 年，Madrigal 的藥物銷售額將達到 21 億美元。

Karuna Therapeutics的KarXT

? 藥物：KarXT

? 適應癥：精神分裂癥

? 預計2028年銷售額：28億美元

在去年年底BMS斥資140億美元收購之前，Karuna Therapeutics并不是一家名聲顯赫的生物技術公司，他們的資產并不是像抗腫瘤療法那樣引人注目，而是治療精神分裂的藥物。

BMS收購Karuna的核心目標就是KarTX（xanomeline/Trospium chloride），一種M1 / M4 毒蕈堿受體口服小分子激動劑，正在尋求批準用于治療精神分裂癥。

圖片來源：同寫意

與大多數神經系統疾病一樣，精神分裂癥是一種可用療法未受滿足的適應癥。相對于現有療法，KarXT具備有兩個明顯的優勢，即藥物的功效和安全性。Karuna 于 2023 年 9 月提交了KarXT的NDA申請，并提供了三項安慰劑對照研究的數據：兩項 3 期研究和一項 2 期研究。他們還正在進行長期擴展試驗。

KarXT在所有三項已完成的試驗中均通過了主要終點。它的另一個關鍵賣點是其臨床表現，不存在現有精神分裂癥治療常見的副作用，例如嗜睡和體重增加。高效性和安全性是KarXT脫穎而出的重要背書。

KarXT這一市場潛力最近吸引了Royalty Pharma（專注于醫藥領域特許權交易的公司），后者在BMS出資購買Karuna之前就向Karuna支付了1 億美元，以獲得KarXT未來銷售的一部分。

除了精神分裂癥之外，Karuna 還在尋求擴大 KarXT 的適應癥范圍，包括作為阿爾茨海默病癥患者精神病的治療，以及另一種精神病藥物的輔助治療等用途。

KarXT的PDUFA日期為2024年9月25日。Evaluate預測，到2028年KarXT的銷售額能達到28億美元。許多分析師認為，如果 KarXT 能夠擴大其許可用途，那么它的潛力可能會很大。Mizuho Securities預測潛在的峰值年收入將超過 60 億美元。

CymaBay Therapeutics的Seladelpar

? 藥物：Seladelpar

? 適應癥：原發性膽汁性膽管炎

? 預計2028年銷售額：9.81億美元

圖片來源：同寫意

CymaBay Therapeutics也在2024年可能獲批榜單上占據一席之地。他們的管線資產Seladelpar有望成為這家小公司的第一款上市藥物。

Seladelpar 是第一款有效的、選擇性的過氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR) δ 小分子激動劑，正在開發用于治療 PBC（原發性膽汁性膽管炎，一種罕見的慢性炎癥性肝?。?。在 PBC 患者的臨床研究中，Seladelpar減少了與不良臨床結果（肝臟相關并發癥、移植和死亡）相關的生物標志物。Seladelpar最初是針對非酒精性脂肪性肝炎開發的，但出于安全考慮放棄了這方面的開發。

Seladelpar 可減少肝細胞和患者體內膽汁酸的合成，膽汁酸是膽汁淤積毒性的關鍵介質。Seladelpar還具有重要的抗炎活性，抑制駐留的巨噬細胞的激活及其炎癥介質的釋放。在多種動物模型和非酒精性脂肪性肝炎患者中，發現 seladelpar 可以減少纖維化。在 PBC 患者中，Seladelpar會增加脂肪酸氧化的血清標志物，同時降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL ，即壞膽固醇）和甘油三酯。

FDA 2019年授予了Seladelpar 的突破性治療指定。Evaluate預計其2028年銷售額將為9.81億美元，如果在其它適應癥上能取得批注的話，Seladelpar將成為一款重磅炸彈藥物。

小型制藥公司如何孕育出重磅炸彈

野百合是否有春天？二十年前的小型制藥公司開發出重磅炸彈藥物的可能性微乎其微。彼時的小型生物技術公司和制藥公司的目標是盡快達到藥物開發的里程碑階段，然后尋求授權、合作和直接收購作為產品發布的手段。但時移世易，隨著越來越多的小公司決定自己推出自己的產品，傳統的開發模式已經發生了變化。

從圖1顯示的數據來看，first-time launcher（指的那些推出自己第一款上市產品的公司）的產品占每年FDA批準的新分子實體藥物的比例顯著上升。2006-2010年間，只有8%的NME新藥來自于first-time launcher，而這個比例在2016-2018年間增加到了27%。

圖1. 2006-2018年FDA每年批準的新分子實體藥物中First-time launcher公司產品的比例。（圖片來源：McKinsey & Company）

造成中小公司“咬定青山不放松”地開發自己產品直至上市的因素包括以下三點：

? 有利的商業周期：在過去五年的大部分時間里（除了疫情肆虐全球的階段），小型制藥公司籌集資金相對容易。經濟增長強勁，利率較低，風險投資 (VC) 資金正在流入醫療保健領域，特別是在后期交易中。有利的商業周期為小型制藥公司提供了更有利于融資和發展的環境。這種時機使得公司更有可能成功地推進產品開發并進入市場。

? 人才策略：不少中小型的生物技術和制藥公司，其薪資待遇往往超過大型公司。伴隨著行業的增長和創新，小型制藥公司吸引高素質的科學家、研發人員和其他專業人才的可能性增加。

小公司可能能夠組建專業并高度專注的團隊，這使得他們能夠更加迅速和靈活地應對市場需求和變化。小團隊通常更容易形成高效的溝通和協作，有助于加速決策和執行。小型公司通常更加靈活，能夠更迅速地適應市場變化。這種敏捷性使得他們能夠更快地推動產品開發、臨床試驗和上市流程。此外，小型公司通常更鼓勵創新，吸引具有創造性思維的人才。

由于小公司通常股權結構較為簡單，公司可能更容易通過股權激勵計劃吸引和激勵高級管理人員和關鍵團隊成員。這有助于激發員工的忠誠度和對公司成功的投入。

小公司可能通過專注于特定領域或領域細分市場，建立起在該領域的專業知識和聲譽。這有助于吸引具有該領域專業知識的人才，并在特定市場中取得競爭優勢。

? 開發流程的精益和高效：小型制藥公司可以通過與專業的供應商合作，獲取在制造、銷售、患者服務和藥物監測等關鍵領域的專業支持。這使得公司能夠在這些領域借助專業知識，而不必自己建立龐大而昂貴的內部團隊。這種外包模式有助于小型公司專注于其核心競爭力，即藥物研發和創新。

通過使用供應商，小型公司能夠更靈活地調整其運營模式，根據實際需求獲取必要的資源。這種模式通常更具成本效益，因為公司無需直接承擔建立和維護大型內部團隊的費用。

越來越多的小型公司選擇專注于專業和稀有的細分市場，這有助于避免直接與大型制藥公司進行直接競爭。在這些細分市場中，對疾病領域的深入了解更為重要，而不是必須在商業開發上投入大規模的資金。這使得小型公司更容易建立起在特定領域的專業知識和聲譽。

小型公司通過利用供應商的專業支持，能夠更有效地利用有限的資源，集中精力于關鍵的業務方面，實現畢其功于一役的開發策略。這有助于公司更快速地推進產品開發、臨床試驗和商業化過程。

與供應商的合作也可能促成創新的合作關系。小型公司可以與專業供應商共同探索新的商業化方法和解決方案，從而在推出新產品時保持創新性。

First-time launcher藥物開發挑戰

既然已經成為了first-time launcher，這就意味著這些“初來乍到者”已經有至少一款藥物上市。他們在產品商業化過程中遇到的最大挑戰，在于其上市產品的市場占有率和銷售額的不盡如人意。產品上市只是“雄關漫道真如鐵”的一步，相當的挑戰在于其市場表現的優劣。

McKinsey & Company的分析數據顯示（圖2），2014-2017年間，first-time launcher的上市藥物中，只有39%的3年內銷售額超過了分析師的預計，而“已有產品上市的”開發商（experienced launcher）推出的新藥中，有49%藥物的前三年銷售額超出了預期。First-time launcher的產品銷售額中位數為63%（即有一半的first-time launcher的新藥銷售額超過了預測值額的63%），而experienced launcher的數字為93%。

圖2. First-time 和experienced launcher的上市產品銷售額對比。（圖片來源：McKinsey & Company）

如何確?！暗臻L子”的成功上位？

正確對待公司的第一款產品上市是關鍵的，從成功的首次制藥產品上市者的經驗中我們可以看到四個重要方面：

? 拓展市場洞察：首次上市者通常需要更多的洞察來確定定價、銷售團隊配置等關鍵決策。成功的上市者會早期投資，深入了解疾病領域市場，并利用多樣化的數據源進行嚴格評估，以更準確地了解新產品在市場中的定位。

? 投資：許多初創公司在開發階段可能面臨緊張的預算，但成功的上市通常需要大量資金。研究表明，投入更多預算在上市前和上市期間的銷售、一般管理和行政任務上，與實際銷售目標的達成有很大的關聯性。

? 早期建設核心團隊：有些初創公司可能直到上市計劃進行得很好時才開始建設團隊，但提早建立核心團隊對于產品上市后獲取成功至關重要。成功的上市者在上市前18個月開始構建核心團隊，特別是在外部醫學和市場準入角色方面，以便早期與關鍵利益相關者互動。

? 不斷追蹤并迅速調整：在產品上市過程中，公司需要保持持續的監測和靈活的調整策略，以適應市場的變化和應對可能的挑戰。關注的核心包括市場變化、內部執行、關鍵績效指標的達成，以及對市場反饋的及時反應和調整。

對于首次推出產品的公司來說，確保產品在商業上取得卓越表現尤為重要。成功的首次上市不僅可以確立公司在行業中的地位，還能夠為未來的發展奠定堅實的基礎。

商業優異表現意味著公司能夠更好地吸引投資和資金。成功的產品上市為公司贏得投資者和股東的信任，為未來的資金籌集和擴張提供了更有利的條件。商業成功可以加強公司在市場中的知名度和聲譽。對于首次上市者來說，樹立起積極的品牌形象是至關重要的，這有助于吸引更多的客戶和合作伙伴。

此外，首次上市的商業成功還能夠為公司提供更多的市場機會。成功的產品上市可以為公司打開新的業務領域，拓展市場份額，進一步鞏固其在行業中的地位。

參考文獻：

1.Seladelpar. A Novel Therapy Aspiring to Help Patients Live Longer and Feel Better. CymaBay Press Releasing. Retrieved on 05. 02. 2024.

2.McConaghie, A. The Biggest Drug Launches Expected In 2024. Scrip. 30. 01. 2024.

3.Harputlugil, E. et al. First-time launchers in the pharmaceutical industry. McKinsey & Company. 12. 02. 2021.