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美國時間2024年2月16日，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準Iovance Biotherapeutics公司的AMTAGVI?（lifileucel）療法上市，用于不可切除或轉移性黑色素瘤成年患者治療。這是全球第一個也是目前唯一一個獲得FDA批準用于實體瘤治療的個性化T細胞療法——該療法使用的正是來源于患者體內的腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TIL）。

FDA官網批準lifileucel上市用于黑色素瘤患者治療
圖片來源：FDA官網

什么是TIL療法？

根據免疫編輯理論，在腫瘤發展的過程中，人體內的免疫細胞始終會針對腫瘤細胞發揮殺傷作用，不同的免疫細胞（主要是淋巴細胞）經過運輸抵達腫瘤部位，這些已經浸潤到腫瘤組織并發揮殺傷作用的淋巴細胞即腫瘤浸潤淋巴細胞，包括T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞等多種單核和多核免疫細胞，可以對腫瘤起到識別、抵抗、攻擊和殺滅作用。

根據免疫編輯理論，癌癥發展需要經過免疫監視、免疫平衡以及免疫逃逸3個階段，在這個過程中免疫細胞均保留有攻擊并殺傷癌細胞的能力或潛力
圖片來源：Cancer immunoediting: A game theoretical approach

TIL療法屬于細胞免疫治療（Cellular Immunotherapy）的一種，細胞免疫治療是一種應用活化增殖或進行基因工程編輯的免疫細胞進行治療的方法，其主要步驟包括從腫瘤患者體內分離出特定的免疫活性細胞（包括T細胞、NK細胞、DC細胞以及巨噬細胞等）、在體外進行基因修飾或擴增、功能鑒定、最后回輸治療等過程。

TIL療法是指從腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤淋巴細胞，在體外進行培養并大量擴增后再回輸到人體后進行治療的療法。TIL療法的主要常規步驟包括：

① 獲取病人腫瘤組織：主要是通過手術或活檢獲取患者的腫瘤組織，腫瘤組織中會包括TIL細胞；

② 切碎腫瘤組織：通過這一步驟可以讓T淋巴細胞更容易從腫瘤組織中生長擴增；③ 添加白細胞介素（Interleukin 2，IL-2）培養：在加入高濃度的IL-2后，一方面為原有的TIL細胞提供存活信號，同時刺激其發生更大規模的擴增；

④ 進行腫瘤特異性識別檢測：通過對TIL細胞進行腫瘤特異性識別檢測，篩選能夠對腫瘤更具特異性殺傷的TIL制備工藝，以保證治療效果；

⑤ 擴增后TIL細胞回輸治療：將擴增、篩選后的TIL細胞回輸進患者體內，達到治療目的。

TIL療法治療步驟，在常規步驟外增加更多檢測，用以輔助提升治療效果
圖片來源：TumorInfiltrating Lymphocyte (TIL)Therapy for Solid Tumor Treatment: Progressions and Challenges

不同細胞療法在腫瘤治療中的優勢

目前細胞治療領域引起廣泛關注、較為主流的療法包括TIL療法、CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T cell）療法、TCR-T細胞（T Cell Receptor）療法、CAR-NK細胞（Chimeric Antigen Receptor Natural Killer Cell，CAR-NK）療法等，主要應用于腫瘤治療領域，不同的療法在腫瘤治療中也有著各自的優勢。

主要細胞免疫治療細胞來源、應用領域以及治療優勢

資料來源：資料檢索，沙利文分析

從2020年開始，腫瘤治療相關領域免疫細胞治療臨床試驗數量逐漸增加，從2020年的233項增加到2022年的314項，增長達到24.7%。血液瘤臨床試驗數量占比逐漸降低，實體瘤臨床試驗數量占比不斷提高，從2020年的不到30%，提升至2022年的接近45%，通過細胞免疫療法治療實體瘤正在成為腫瘤治療領域的一個重要發展方向。

2020年至2022年實體瘤不同細胞免疫治療臨床試驗數量及占比變化

資料來源：Clinicaltrials.gov，沙利文分析

在針對實體瘤治療的臨床試驗治療中，多種細胞免疫治療數量均在不斷增加，整體細胞免疫治療數量從2020年的66項增加到2022年的140項，增長幅度超過110%。在這一過程中，TIL療法的臨床試驗管線增加比例最為明顯，在整體實體瘤細胞免疫治療的占比從4.5%增加到17.1%，正在成為探索并治療實體瘤的一個新治療趨勢，TIL療法在實體瘤治療領域的潛力正在吸引更多研究者和企業入局。

和其他療法不同的是，TIL療法在實體瘤治療中有著天然的優勢，具有腫瘤特異性靶點豐富、腫瘤趨向性好、浸潤能力強和副作用小等優點。

腫瘤特異性靶點豐富

TIL細胞天然浸潤在腫瘤部位，天然具有可識別多種腫瘤特異性抗原的TCR克隆，因此在培養擴增后可以識別和靶向多種腫瘤抗原，進而克服腫瘤異質性問題，實現廣譜殺傷癌細胞作用；

腫瘤趨向性好、浸潤能力強

TIL細胞之前成功浸潤到腫瘤組織中，具有較外周血T細胞更為相關的趨化因子表達譜，因此在回輸進入人體后會被腫瘤相關趨化因子吸引進而更好地達到并浸潤腫瘤組織；

安全性高，細胞毒性小

TIL細胞是人體腫瘤組織中已有的免疫細胞，在早期胸腺發育過程中經過了篩選，因此回輸后不會對其他人體自身細胞發揮殺傷作用，安全性高。TIL療法發展至今未觀察到因為TIL細胞回輸引發的任何重大副作用。

因此TIL療法被認為是當前實體瘤領域最具競爭力以及產業化潛力的免疫細胞治療方式之一，此次全球首款TIL療法獲批應用于實體瘤治療再次印證了這一點。

中國TIL療法行業發展情況

2022年4月，沙礫生物自主研發生產的TIL療法治療產品GT101注射液（受理號CXSL2200061）正式獲得國家藥品監督管理局（Nation Medical Products Administration，NMPA）的臨床試驗默示許可，成為中國首個進入臨床的TIL 產品，正式開啟TIL療法中國臨床試驗征程，此后包括君賽生物、藍馬生物、智瓴生物、天科雅&厚無生物、百吉生物、華賽伯曼、西比曼等公司的多款TIL療法也相繼進入臨床，中國TIL療法開始進入到高速發展階段。

中國TIL療法公司臨床試驗產品情況

資料來源：CDE官網，FDA官網，沙利文分析
統計時間截止2024年2月17日

近些年來，全球范圍內TIL療法賽道投資十分火熱，多家公司獲得超億元投資。在國內，自2017年以來，TIL療法賽道融資超過30起，并且大多數融資發生在2020年后，隨著TIL療法進入到臨床并且臨床數據得到不斷披露，效果也進一步得到驗證，也極大地鼓舞了市場以及投資者的信心。

中國TIL療法行業公司投融資情況

資料來源：市場公開信息，沙利文分析
統計時間截止2024年2月17日

根據數據顯示，目前國內已經獲得融資并且金額超過億元的公司包括沙礫生物、君賽生物、卡替醫療、森朗生物、天科雅、西比曼以及原啟生物等。其中沙礫生物不僅是國內第一家TIL細胞治療產品進入臨床的公司，后續也有更多新型TIL管線進入到臨床。國內TIL療法臨床試驗探索方向并不相同，目標適應癥包括黑色素瘤、宮頸癌、肺癌、消化道腫瘤、婦科腫瘤等，多樣且豐富的適應癥研發策略將為國內企業產品上市提供廣闊路徑。

中國企業在解決TIL研發、
產業化挑戰方面尋求突破

TIL療法是根據患者自身細胞來源進行的一種高度定制化的精準細胞療法，在實體瘤治療效果上獲得了廣泛的認可。全球范圍內TIL療法仍舊在研發以及探索產業化的道路，對于中國企業而言，在TIL療法賽道上，如何更好地應對研發和產業化道路上的問題，將成為企業能否突圍的關鍵所在。

挑戰一：如何制備更有效力的TIL細胞

T細胞是TIL細胞中最主要的一類發揮作用的細胞，一方面T細胞可以用于結合腫瘤細胞的TCR的多樣性十分重要，只有有效識別腫瘤細胞，才能更好地發揮作用；另一方面實體瘤中T細胞也會面臨T細胞耗竭的困局，如何讓T細胞恢復功能也是關鍵所在。

挑戰二：實現TIL細胞的高效快速擴增及制備

TIL療法用于臨床治療研究，滿足治療的高效快速擴增是關鍵需求之一。接受治療的患者往往疾病進展迅速，需要在較短時間內接受治療，這就要求在一定時間內將獲取的TIL細胞擴增到治療用量。

挑戰三：降低TIL細胞療法的制備成本

細胞療法的治療定價普遍昂貴，以上市的CAR-T細胞療法為例，其在國外的定價均超過200萬人民幣，國內已經上市的CAR-T細胞療法定價也均超過100萬人民幣。降低患者的治療成本，則需要對TIL療法的整體制備過程進行優化，降低制備流程中的技術成本。

挑戰四：提高腫瘤反應性，尋找TIL細胞新特異性抗原

TSA可以幫助我們較好定位腫瘤細胞，為了能夠增加抗腫瘤反應的TIL細胞數量，我們需要更好地了解哪些抗原可能觸發腫瘤反應。和TSA對應的為腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen, TAA），即這些抗原并非完全由腫瘤細胞特有，同時正常細胞也會有微量表達，但是在腫瘤細胞增殖時會高表達?，F有的技術可以腫瘤測序結果進行深入分析，進而篩選出腫瘤在突變過程中出現的腫瘤特異性新抗原，新抗原的篩選和選擇有望進一步富集特異性TIL、增加TIL療法的腫瘤反應潛力。

挑戰五：改善TIL細胞，讓TIL細胞變得更強、更有活性

工程化TIL細胞是改善TIL細胞的主要方式，開發應用于臨床的TIL療法主要聚焦于通過基因編輯等工程化技術讓TIL細胞一方面可以消除免疫抑制，另一方面改善T細胞的適應性，使其變得更強大、更有活力。

為了應對這些TIL療法行業的挑戰，中國企業也在積極尋求突破。比如沙礫生物就通過自研的TST hunter?高通量TCR發現平臺、StaViral穩轉生產細胞株平臺、ImmuTFinder?T細胞靶點高通量篩選平臺、KOReTIL?高效TIL基因敲除體系平臺以及StemTexp?干性TIL擴增平臺等構建出從TCR發現到TIL細胞高效擴增制備的技術平臺，進而有望開發出安全性更高、療效更好的下一代TIL細胞療法。相信在面對TIL療法行業的共同挑戰時，中國企業也將找到并抓住更多機遇。

 總結

近年來，細胞與基因治療（ Cell and Gene Therapy，CGT）市場規模持續增加，根據沙利文關于全球CGT治療市場規模分析及預測，預計2023年全球CGT市場規模將達到88億美元，2025年全球CGT市場規模將超過220億美元。作為細胞療法中一種對抗實體瘤的重要療法，TIL療法的市場潛力巨大。

相信隨著全球首款TIL療法的上市，這一賽道將迎來新一波增長。同時中國TIL療法已經進入快車道，相信在TIL療法商業化和產業化的道路上，中國TIL療法公司也將探索并開辟出屬于自己的道路。